Hemangiosarcomul – tumora maligna

15 reguli de ingrijire pentru animalute iarna!
ianuarie 7, 2016
Mastocitomul la caine
ianuarie 7, 2016

Hemangiosarcomul – tumora maligna

In cadrul programului de medicina preventiva pe care il promovam, ne propunem azi sa abordam un subiect care din experienta noastra clinica, este din ce in ce mai de actualitate: hemangiosarcomul (HAS). Sa nu intelegeti ca este o afectiune nou descoperita, dar in parte datorita capacitatilor de diagnosticare din ce in ce mai elaborate, pe de alta parte datorita cresterii responsabilitatii in randul proprietarilor, ne intalnim mai des cu aceasta afectiune decat, sa spunem, cu 15-20 de ani in urma .

Hemangiosarcomul, cunoscut si sub numele de hemangioendoteliom sau angiosarcom malign, este o tumora maligna cu origine in endoteliul vascular. Cea mai mare incidenta este asupra speciei canine, dar nici pisicile nu sunt ferite. Se intalneste mai des la animalele de varsta medie sau inaintata, desi in mod izolat  boala a fost diagnosticata si la caini mai mici de 3 ani. Ca si rase predispuse putem numi  ciobanescul german si metisii acestuia (probabil cea mai mare incidenta), Goldenul si Labradorul Retriever, cu o usoara predispozitie la masculi fata de femele, cainii de talie mare si uriasa fiind afectati mai des decat cei de talie mica si pitica.

Desi etiologia este cvasinecunoscuta, la oameni s-a constatat aparitia tumorii in urma expunerii la dioxid de thorium, arsenicale, clorura de vinil si hormoni androgeni. In general in etiologia oricarei forme de cancer sunt incriminati cei mai variati factori ca origine si mod de actiune. Aproape intodeauna proprietarul unui animal diagnosticat cu o forma de neoplazie, intreaba “dar de la ce, d-na Doctor?” Raspunsul este invariabil: “nu stim!”

Cartile de specialitate remarca in mod  statistic cresterea aparitiei tumorii in cazul beagle-ilor expusi pre sau postnatal la radiati ionizante, formele cutanate la cainii cu pigmentatie slaba a pielii sau chiar cu piele foarte fina.

Din pacate cel mai des diagnosticam aceasta afectiune foarte tarziu. Este o boala cu evolutie insidioasa (semnele clinice sunt ascunse) si datorita faptului ca organul de electie pentru instalarea tumorii primare este splina, aceasta nu da semne de suferinta manifestate clinic. Ca orice neoplazie, si hemangiosarcomul are nevoie de timp pentru a creste odata instalat in splina. Atunci cand tumora ajunge la maturitate, asta insemnand o dimensiune care depaseste capacitatea de sustinere a organului prin capsula, pur si simplu se rupe si provoaca hemoragie. Hemoragia interna determinata de ruptura unei asemenea tumori este de cele mai multe ori foarte grava si acesta este momentul in care proprietarul remarca schimbarea starii animalului sau si ajunge cu el la medic. Ansamblul de manifestari clinice determinate de ruptura splinei/ficatului consecutiv hemangiosarcomului cu finalizarea prin hemoragie interna reprezinta o urgenta medicala de grad 1prin socul hemoragic, cu implicatii grave asupra intregului organism si risc masiv de diseminare si metastazare, urgenta care aproape intotdeauna nu are alta rezolvare decat abordarea chirurgicala cat mai rapida.

Tumora primara poate sa apara si in alte organe decat splina : in atriul drept, piele, subcutis, ficat. S-au raportat cazuri si in: pulmoni, rinichi, cavitatea bucala, muschi, oase, vezica urinara, ventricul stang, uter si retroperitoneu. Spuneam ca este o afectiune care se poate manifesta si la alte specii decat cainele: la pisica localizarile cutanate si viscerale sunt distribuite in mod egal, dar poate fi intalnita si cu alte localizari: inima, cavitatea toracica si cavitatea nazala.

Hemangiosarcomul este cel mai comun neoplasm al splinei; poate fi singur, multifocal in interiorul  organului, sau foarte diseminat.  Dimensiunile sunt variate, aspectul de la gri deschis pana la rosu inchis sau roz, de consistenta moale sau gelatinoasa si cel mai adesea prezinta zone de necroza  pe sectiune. O caracteristica a tumorilor de tip hemangiosarcom este ca neoformatiunile sunt foarte friabile si complicatiile asociate sunt reprezentate de rupturi si hemoragii. Tumora este foarte agresiva, cu capacitati de raspandire si metastazare rapida. Cea mai frecventa cale de metastazare este cea  hematogena sau prin implantare la nivel abdominal datorita ruperii. Cel mai frecvent loc de metastazare este ficatul.  Datorita faptului ca neoplasia este descoperita de cele mai multe ori atunci cand se fisureaza si produce hemoragia interna, se considera ca este un stadiu foarte inaintat in evolutia bolii si de obicei odata cu tumora splenica primara, descoperim ca sunt deja instalate metastazele in ficat. De altfel studiile oncologice considera ca acest moment in timp poate fi considerat un reper fata de care este calculat asa numitul “ timp de supravietuire “, din pacate apreciat la 3-6 saptamani in lipsa unui tratament citostatic. Pana la acest moment nu exista un tratament citostatic eficient 100%  pentru aceasta afectiune.

Daca privim lucrurile din punct de vedere statistic trebuie sa adaugam ca 25% din cainii cu hemangiosarcom splenic vor avea implicare atriala dreapta. Deasemenea la caini este cunoscut ca cel mai frecvent sarcom care da metastaze la nivel cerebral. Metastazele se localizeaza ficat, mezenter si pulmoni. Aspectul este de formatiuni foarte slab circumscrise, incapsulate si cel mai adesea aderente la organele din jur.

La pisici hemangiosarcomul  este mai putin agresiv; forma viscerala are o rata mai mare de metastazare, iar cele mai comune locuri sunt reprezentate de ficat, diafragm, pancreas si pulmon.

Manifestarile clinice sunt asa cum spuneam mai sus, sterse. Semnele initiale depind de localizarea tumorii primare si pot varia de la vagi, semne nespecifice de boala,  marirea in volum a abdomenului, asimptomatic, pana la moarte acuta, secundar unui soc hemoragic sau hipotensiv. Semnele clinice cu care animalul este prezentat la medic sunt fie de slabire acuta, eventual insotita de marirea in volum a abdomenului, fie de colaps/soc. Aceasta simptomatologie  poate fi precedata de episoade pasagere care apar pe o perioada de cateva zile sau saptamani, care se reduc spontan in 12-36 ore. Aceasta situatie este explicata prin aceea ca ca o ruptura de hemangiosarcom poate duce la un hemoperitoneu (acumulare de sange la nivel peritoneal) urmat de reabsorbtia lui (poate fi considerata o forma de autotransfuzie a celulelor rosii, mecanism folosit si in cazul interventiei chirurgicale cu ocazia careia este recoltat sangele de la nivel peritoneal si transfuzat inapoi pacientului) .La cainii care se prezinta asimptomatic sau cu semne vagi (letargie, inapetenta, pierderea greutatii, distensie abdominala), se poate constata prezenta unei mase abdominale la palpatie. Examenul ecografic este insa evident si deceleza prezenta formatiunii/formatiunilor in splina, ficat sau  cu alta localizare. Cu cat avem la dispozitie un ecograf mai performant si un medic imagist foarte bine pregatit, cu atat avem sansa de a decela intr-un stadiu cat mai incipient si la o dimensiune cat mai mica, a dezvoltarii la nivel abdominal a unei neoplazii (la un control periodic de rutina spre ex).

Cainii cu hemangiosarcom cardiac se prezinta cu semne clinice reprezentand tamponada pericardica asociata cu deficienta cardiaca dreapta; alte simptome pot fi : apatie, dispnee, ascita, mucoase palide cu timp de reumplere capilara intarziat, tahicardie cu puls slab si un val de fluide ce se simte la palpatia abdominala cu sau fara prezenta unei mase abdominale. Uneori se poate observa ascita, sunetele cardiace se aud inabusit la ascultatie si se poate remarca “pulsus paradoxus” (o variatie a pulsului corelata cu respiratia).

La pisici semnele pot varia in functie de locatia si extinderea tumorii; pisicile cu tumori viscerale prezinta un istoric de letargie, anorexie, vomituritie, colaps brusc, dispnee sau abdomen destins. La examenul fizic se constata paloare, fluid pleural si peritoneal, iar la palpatie se poate detecta prezenta unei mase.

 

Metode de diagnostic

In mod uimitor, la controlul de rutina, de cele mai multe ori, analizele de sange nu releva nici o modificare, hematologiea si biochimia serica raman in parametrii normali, exceptand situatia declansarii unei hemoragii interne care modifica examenul hematologic in mod specific. Se investigheaza pacientul prin teste de coagulare, examinarea microscopica a frotiului de sange, imagistica toraco-abdominala, abdominocenteza si/sau ecocardiografie. Anemia este evidenta la cainii si pisicile aflate intr-un stadiu avansat de boala, caracterizata prin prezenta schizocitelor (asociate cu hemoliza microangiopatica) si acantocitelor in sangele periferic. Anemia poate fi regenerativa sau aregenerativa in functie de stadiul de cronicizare. Uneori se poate observa o leucocitoza neutrofilica.Trombocitopenia este prezenta la 75-97% din cazuri, de la usoara pana la severa.

Modificarile biochimiei serice sunt nonspecifice si pot include hipoalbuminemie, hipoglobulinemie si o usoara crestere a enzimelor hepatice. Coagulograma este de un real folos in cazul pacientilor cu HAS. La majoritatea pacientilor se observa perturbari ale cascadei coagularii (timpul de protrombina, timpul de activare partiala a tromboplastinei, numarul de trombocite, produsii de degradare ai fibrinei) si aprox 50% din ei prezinta anormalitatii de coagulare un criteriu foarte important care evidentiaza coagulare intravasculara diseminata.

Vascularizarea tumorii  in cazul HSA difera semnificativ de  vascularizarea normala, formatiunile continand vase de sange cu capete oarbe (infundate brusc) sau vase de sange neregulate,  torsionate, aliniere endoteliala incompleta, sunturi arterio-venoase, colagen subendotelial expus si agregate de trombocite tumorale. Efuziunile HSA sunt serosangvinolente si de cele mai multe ori nu coaguleaza. Citologia din efuziuni reprezinta o metoda de diagnostic neconcludenta – desi sunt prezente celule tumorale,ele sunt diluate cu sange periferic si sunt greu de reperat.

Din punct de vedere radiologic cainii cu hemopericard secundar unui HSA cardiac au un cord cu silueta globoida, cu sau fara prezenta unei distensii a venei cave caudale.

Interventia chirurgicala devine urgenta majora dupa declansarea hemoragiei interne prin ruperea tumorii. Scopul ei este dublu, anume de a stopa hemoragia si de a rezeca atat cat se poate din organele afectate. Daca vorbim de un pacient care este prezentat la medic pentru un control de rutina, cu care ocazie este diagnosticat cu o forma incipienta de HAS, intreventia chirurgicala poate sa fie salvatoare daca prin ea se elimina complet focarul primar si diagnosticul este pus inainte de instalarea metastazelor.

 

Stadializarea tumorii este o etapa importanta pentru stabilirea prognosticului si alegerea protocolului terapeutic . Pentru acest lucru avem urmatoarele repere:

T-tumora primara

T0 – nu se evidentiaza tumora

T1 – tumora mai mica de 5 cm in diametru si delimitata la locul de aparitie

T2 – tumora de 5 cm sau mai mare sau perforata: invadeaza tesuturile adiacente

T3 – Tumora care invadeaza structurile adiacente, inclusiv musculatura

N – limfonodurile regionale

N0 – nu sunt afectate limfonodurile regionale

N1 – sunt afectate limfonodurile regionale

N2 – sunt afectati si limfonodulii de la distanta

M – metastaze la distanta

M0 – nu se evidentiaza metastaze la distanta

M1 – metastaze la distanta

Ca urmare, stadializarea bolii este urmatoarea:

stadiul I – T0 sau T1, N0, M0

stadiul II – T1 SAU T2, N0 sau N1, M0

stadiul III – T2 sau T3, N0,N1 sau N2, M1

Diagnosticul definitiv al HSA necesita o biopsie chirurgicala sau cel mai frecvent examenul anatomopatologic al organului (splina) sau a portiunii de organ rezecat (ficatul). Citologia prin aspiratie cu ac fin, desi este ieftina, nu reprezinta un diagnostic definitiv si sigur datorita hemodilutiei care, de cele mai multe ori, insoteste proba.

In ceea ce priveste tratamentul, din pacate este foarte limitat. Tratamentul chirurgical este principala metoda de tratament pt aproape toti cainii si pisicile cu HAS, dar de cele mai multe ori se limiteaza la oprirea hemoragiei interne. Exceptand situatia cand interventia chirurgicala elimina focarul tumoral inainte de orice metastazare (aceasta insemnand ca nu s-a produs inca o ruptura a tumorii care asigura “plantarea” celulelor tumorale in organele invecinate), ea nu poate impiedica instalarea metastazelor ulterioare si din pacate de la acest punct incolo evolutia este foarte rapida.

Inainte de interventia chirurgicala trebuie se instituie un tratament corespunzator pentru contracararea starii de soc (cristaloizi si coloizi) si se corecteaza  anormalitatile legate de hematologie si coagulare. Interventia chirurgicala trebuie sa fie atat de agresiva cat se poate pentru a elimina toate tesuturile adiacente infectate. Cainii la care se realizeaza splenectomia sunt predispusi sa dezvolte aritmii ventriculare in urma interventiei datorita  perfuziei miocardice slabe secundar hipoxiei, hipovolemiei sau anemiei, sau un raspuns neurohormonal asociat cu manipularea splinei. Din acest motiv interventia se realizeaza cu o monitorizare permanenta si foarte stricta a pacientului. EKG-ul  din timpul si dupa interventie dovedeste eventualele aritmii care trebuie tratate imediat ce apar.

Se poate intervenii chirurgical si in cazul pacientilor cu HSA cardiac – pericardiectomia deschisa sau toracoscopica poate fi o procedura paliativa, permitand exsudatului sa patrunda in cavitatea toracica si nu sa se acumuleze in pericard, unde si un volum foarte mic poate opri functionarea cordului. Tumorile anexate atriului drept pot fi indepartate cu un dispozitiv cu capse sau prin sutura manuala; s-au descris cazuri in care a fost nevoie de proceduri de reconstructie acolo unde era nevoie de rezectie. Sunt insa proceduri chirurgicale de inalta performanta care pot fi efectuate doar de catre echipe medicale cu experienta si in conditii foarte speciale.

Chimioterapia adjuvanta este indicata in toate cazurile, cu exceptia tumorilor cutanate pure, noninvazive si mici. Protocoale chimioterapice bazate pe doxorubicina, ca agent singur sau combinat, sunt cele mai des folosite. Pot fi folosite si alte protocoale chimioterapice, in functie de indicatiile anatomopatologice, de statusul organismului pacientului si de experienta medicului oncolog. Alte combinatii precum vincristina, ciclofosfamide si methotrexatul (VCM) au adus slabe imbunatatiri de-a lungul timpului. Isofosfamida are si ea un rol minor antitumoral.

La pisici se folosesec aceleasi protocoale ca la caine, bazate pe doxorubicina, desi rezultatele inregistrate sunt nesatisfacatoare.

In cazurile in care interventia chirurgicala nu poate fi realizata tratamentul pe baza de doxorubicina a dat rezultate in regresia tumorii doar la o minoritate de animale.

In mod experimental au fost stuidate variante de  tratamente: – interleukina 12 are un efect retard asupra cresterii tumorii intr- o xenogrefa a HSA de la caine. La oamenii cu diverse tumorii vasculare, activitatea antitumorala locala a fost observata in urma administrarii interleukinei 2 si in urma administrarii locale sau sistemice a interferonului alfa in combinatie cu citotoxice traditionale. Doxil, Paclitaxel (Taxol) si Docetaxel (Taxotere) prezinta activitate impotriva HSA uman.

Un studiu a relevat Minocycline, un antibiotic cu activitate antiangiogenetica, impreuna cu interventia chirurgicala si chimioterapie combinata (Doxorubicina si Ciclofosfamida) la cainii cu HSA in diferite stadii si locatii. Nu s-a constatat nici o diferenta in rezultatul acestui studiu cand este comparat cu tratarea pacientului cu aceleasi substante, dar fara Minocycline. O combinatie standard de Doxorubicina/ Ciclofosfamida  pe cale inhalatorie a evidentiat o crestere a ratei de supravietuire si a scazut metastazarea pulmonara la cainii cu HSA splenic.

Pentru caine in cazul interventiei  chirurgicale  prognosticul este foarte slab, timpul mediu de supravietuire se situeaza intre 19-86 de zile. Reamintesc ca acest lucru este determinat in primul rand de faptul ca boala evolueaza fara simptome pana la momentul ruperii tumorii si declansarii hemoragiei interne, chirurgia devenind singura sansa pentru supravietuirea pacientului. In aceasta faza insa boala este deja avansata ceea ce scurteaza foarte mult timpul de supravietuire.

Daca interventia chirurgicala este asociata cu chimioterapie bazata pe Doxorubicina, poate creste rata medie de supravietuire pana la 141-179 zile; chiar si cu aceasta asociere rata de supravietuire de 12 luni este de 10% sau mai mica. Intr-un singur studiu adaugarea imunoterapiei la chimioterapia standard a crescut timpul mediu de supravietuire pana la 273 zile. Aceleasi cercetari au evidentiat faptul ca stadiul 1 de tumora splenica are mult mai multe sanse sa aibă un parcurs favorabil decat stadiul 2 atunci cand este folosita chimioterapia. Rezultatele au fost raportate la o scala histologica si s-a demonstrat ca tumorile cainilor cu nota mica, chiar daca sunt rare, au avut un prognostic mai bun decat al cainilor cu tumori cu nota medie sau mare.

Pentru HSA cutanate tratate chirurgical , tumori care implica dermul (fara invazie subdermala) au un timp mediu de supravietuire de 780 zile. Tumorile cu origine sau provenind din tesutul subcutanat sau muscular au o rata medie de supravietuire de 172 pana la 307 zile, desi nu exista o diferenta statistica intre localizarile subcutanate si intramusculare.  O posibila concluzie este ca terapia adjuvanta ar trebui  administrata pt HSA subcutanat sau intramuscular.

Un alt studiu a dovedit ca din 76 caini si pisici cu HSA nonvisceral, tratat chirurgical, mai mult de jumatate din aceste animale erau in viata la 12 luni dupa diagnostic. Interesant este ca mai mult de jumatate din cainii cu HSA subcutanat au supravietuit sub un an de zile.

Prognosticul este  slab pt HSA atrial la fel ca si pt HSA splenic. O cercetare clinica pe 9 caini care au fost operati pt HSA atrial drept, a concluzionat ca timpul mediu de supravietuire a fost de 4 luni. In alte rapoarte caini cu HSA care implica pericardul care au suferit interventie chirurgicala cu sau fara chimioterapie au trait in medie 4-7 luni. Chimioterapia a fost administrata in mod variabil la aceste cazuri si au fost insuficiente statistici pentru a determina impactul sau.

La pisica prognosticul pt HSA visceral este slab. Majoritatea pisicilor mor datorita reaparitiei tumorii sau datorita metastazelor si din 5 pisici care au suferit splenectomie, rata medie de supravietuire a fost de 20 sapt. Pentru  HSA localizat subcutanat s-a dovedit o rata de reaparitie de 60-80%. Intr-un studiu in care 10 pisici au suferit excizie totala a HSA cutanata tumora a reaparut la acestea in decurs de 4 luni. Metastazele pot aparea chiar si dupa rezectia chirurgicala, in unele cazuri, dar frecventa nu este cunoscuta.

Toate acestea insa sunt date statistice preluate din studii clinice si experimentale. Realitatea poate fi mai buna sau din contra pentru fiecare pacient in parte.

Concluzionam ca  interventia chirurgicala ofera cea mai buna modalitate de diagnostic si tratament a HSA chiar daca uneori este doar paleativa. Eficacitatea chimioterapiei adjuvante necesita o evaluare continua a pacientului si constituie un domeniu medical aflat inca sub cercetare. Ca si in alte forme de cancer, in abordarea acestei afectiuni este necesara o colaborare puternica intre proprietar si medicul curant, pentru ca evolutia ei comporta multiple forme de manifestare si  multe semne de intrebare, iar cei implicati trebuie sa gaseasca o formula de abordare cat mai echilibrata intre nivelul de stress si suferinta la care este supus pacientul, implicarea afectiva majora si nu in ultimul rand cea financiara.