Mastocitomul la caine

Hemangiosarcomul – tumora maligna
ianuarie 7, 2016
Prima vizita la veterinar
aprilie 7, 2016

Mastocitomul la caine

Am ales aceasta tema pentru articolul de fata din cel putin doua motive : in urma unei experiente recente soldata cu pierderea  unui pacient prin care am constatat ca este o tema rar abordata de catre medicii veterinari din Romania si ca o consecinta a studiului individual care a relevat frecventa bolii in randul pacientilor, atat din punct de vedere al diagnosticarii (desi incidenta bolii este mare), cat si a variantelor de abordare terapeutica.

Mastocitomul, dupa unii autori leucemia mastocitara a cainelui, face parte din categoria tumorilor sistemului hematopoietic si limforeticular, alaturi de : limfoame, mielomul multiplu, leucemia mieloida, leucemia eritroida, histiocitoza maligna ( histiocitomul), timomul. Criteriile de malignitate în mastocitoamele cutanate canine sunt inca incerte, in primul rand pentru ca acest grup de tumori prezintă un grad mic de predictibilitate a comportamentului biologic, ceea ce determină considerarea lor ca având întodeauna potenţial malign.

Se considera ca intre 7 si 21 % din totalul tumorilor cutanate sunt mastocitoame  (in diferite grade) . Sunt predispuse rasele brahicefalice si metisii lor, de obicei cainii in varsta (au fost raportate si cazuri la varste sub 1 an, dar evolueaza mai degraba sub forma de proces reactiv de tip inflamator  – mastocitoza), timpul de supravietuire fiind invers proportional cu varsta animalului. Sunt mai frecvent afectati cainii din rasele Boxer, Boston Terrier, Bull Terrier, Bullmastiff, Buldog englez, Mops dar si  Labrador Retriever, Golden Retriever, Beagle, (frecvent sunt afectati de mastocitoame cutanate multiple), Schnautzer, Shar-Pei (aceasta rasa dezvolta mastocitoame inca de la varste mici), Rhodesian Ridgeback, Weimaraners. Cainii metisi de rase sau pur si simplu fara ascendenta nobila dezvolta frecvent aceasta boala.

Articolul de fata nu isi propune un studiu asupra acestui tip de tumori cutanate, cat mai degraba impartasirea unor elemente clinice intalnite in abordarea mastocitomului de grad III cu celule nediferentiate, forma cea mai grava a acestei afectiuni. Voi insista asupra unor elemente, zic eu utile,  pentru ca adeseori descoperim ca un simplu nodul de pe piele provoaca un tablou clinic dramatic incheiat cu moartea pacientului. Ne revine obligatia de a aborda afectiunea cu intentia anihilarii ei dar avand in permanenta scopul confortului pacientului si nu mai putin important sau mai usor, intermediem interactiunea proprietarului cu prognosticul grav si in final cu pierderea animalului drag de cele mai multe ori.

Mastocitele sunt celule care se formeaza in maduva osoasa hematogena. Deşi majoritatea celulelor se diferenţiază în celule mature înaintea părăsirii măduvei, mastocitele sunt eliberate din măduvă sub formă de progenitori. Mastocitele migrează pe cale hematogenă şi limfatică în majoritatea organelor şi ţesuturilor organismului şi în cel mai mare număr în ţesuturile care intră în contact cu mediul exterior, cum ar fi pielea, aparatul respirator anterior şi posterior, tractul digestiv şi au rol în dezvoltarea reacţiilor alergice şi apărarea antibacteriană. Mastocitele contin granule de histamina si heparina care sunt eliberate in inflamatii ale pielii, provocand inrosirea si pruritul zonelor afectate.

 mastocitul normal

mastocitul normal

Mastocitele tisulare sunt implicate în două procese: reactive şi neoplazice. Se prefera termenul de mastocitoza  pentru reactiile de tip inflamator, sau in cazul evolutiei concomitente a mai multor mastocitoame maligne, in timp ce pentru a denumi o neoformatiune se prefera termenul de mastocitom.

Simptomatologia la caine presupune mai multe forme de evolutie: aparitia de neoplazii cutanate unice sau multiple, in viscere ( de regula sub forma metastazelor) sau leucemia mastocitara (forma sistemica). Cel mai frecvent intalnim forma cutanata, cu una sau mai multe tumori pe suprafata corpului. Este important a se investiga fiecare formatiune in parte, pentru ca fiecare neoplazie poate sa fie o tumora primara sau poate reprezenta metastaza altei formatiuni aflate pe alta portiune cutanata. De obicei in viscere intalnim metastaze ale tumorilor cutanate, iar la nivel sistemic leucemia mastocitara.

Uneori  pacientii ne sunt adusi in cabinete pentru ca proprietarii au observat ca pe pielea cainelui a aparut „peste noapte” un nodul. Alteori un nodul care se afla pe pielea animalului de cateva luni, poate chiar un an, brusc incepe sa se dezvolte. Se pot prezenta ca o denivelare a suprafetei cutanate, de obicei neepilata,  unica sau nu , situata pe piele sau la limita intre piele si mucoase, la nivelul extremitatilor  de multe ori. In timp relativ scurt, de cateva saptamani, pot aparea si alte formatiuni . Tumorile benigne, bine diferentiate, se prezintă ca noduli unici, de consistenţă elastică, ce cresc lent, cu diametru de 1-4 cm, pot fi alopecice, dar rareori ulcerate ( exceptand situatiile cand animalul se linge insistent datorita pruritului local). Un alt tip de prezentare este acela sub formă de formaţiune subcutanată de consistenţă moale spre elastică, fiind uşor confundat cu lipomul. Unele mastocitoame  au tendinţa să crească repede, ulcerează şi se pot observa şi alte mastocitoame satelite adiacent tumorii primare. Acestea sunt mastocitoame slab diferentiate , maligne. Mastocitoza papulară apare la vârste mici la câine şi se poate remite spontan, la fel ca la copii, lăsând în urmă macule hiperpigmentate. La majoritatea câinilor, mastocitomul se prezintă ca formaţiune cutanată unică.

Mastocitele se pot acumula în exces şi în alte boli, de aceea datele trebuie interpretate cu mare atenţie.

Pentru a putea aborda un plan terapeutic eficient este necesara stabilirea diagnosticului de mastocitom cu certitudine prin examen citologic şi/sau histopatologic, urmand încadrarea într-un stadiu clinic. Etapa urmatoare, care va continua pe toata perioada de tratament este de identificare a semnelor paraneoplazice sistemice si amendarea lor. Pentru evaluarea extinderii afecţiunii, se recurge, în primul rând, la aspiraţia limfonodului regional, indiferent de dimensiunile acestuia şi evaluarea ecografică a organelor abdominale. Celelalte investigatii , radiografierea toracelui, punctii biopsice in diferite organe de electie, au ca scop identificarea eventualelor metastaze.

Comportamentul mastocitoamelor este foarte variabil si depinde de gradul de diferentiere si de stadiul clinic in care este surprinsa afectiunea.

Conform sistemului de clasificare al lui Patnaik si colaboratorilor sai, gradul de diferentiere histologica este corelat cu gradul de malignitate si respectiv cu prognosticul si modul de abordare terapeutica al afectiunii. Mastocitomul se incadreaza  in trei grade dupa aspectul histopatologic:

mastocitom de grad I

mastocitom de grad I

mastocitom de grad I

mastocitom de grad I

 

Mastocitomul cu celule mature si bine diferentiate , de grad I– sunt tumori de obicei solitare, cu diametrul de 1-4 cm, cu viteza de crestere moderata ( debutul s-a produs cu minim 6 luni inainte de diagnosticare), de obicei neulcerate, epilate sau nu. Uneori se pot prezenta ca niste formatiuni similare lipomului cu care se si confunda in lipsa unui examen histopatologic. Histologic se caracterizeaza prin granulaţii intracitoplasmatice ,nucleii sunt mici, rotunzi sau ovalari ,mitozele sunt rare au absente si au un număr moderat sau mare de eozinofile , celulele sunt bine diferenţiate şi cu granulaţii numeroase. Dupa aspectul histologic este denumit mastocitom de grad I si este corelat cu un potential de malignizare mic, neinvaziv , cu pronostic favorabil si cu sanse mare de remitere totala a bolii dupa tratament.

 

 

 

mastocitom de grad II

mastocitom de grad II

mastocitom de grad II

mastocitom de grad II

 

Mastocitomul de tip intermediar, de grad II celulele neoplazice sunt mai mari şi cu granulaţii mai puţine decât în mastocitoamele de grad I. Mitozele variază de la absente la puţine. Citoplasma este moderat şi variabil granulată. Clinic, pacientii care manifesta acest tip de tumori au un pronostic bun, cu sanse mari de vindecare, si doar un procent de 25 % au tendinta de recidiva sau metastazare.

 

 

 

 

mastocitom de gr III

mastocitom de gr III

mastocitom de gr III

mastocitom de gr III

 

Mastocitomul de gr III cu celule nediferentiate si anaplazice – reprezinta cea mai grava forma, cu potential de metastazare rapid, pronostic grav in cele mai multe cazuri si evolutie rapida, rebela la tratament si moarte in cateva luni de la diagnosticare. Mai mult de 40 % din aceste cazuri vor metastaza si provoca moartea pacientului. Aceasta este forma clinica asupra careia voi insista in continuare.

 

 

 

 

 

La câine, mastocitoamele de grad III trebuie diferenţiate de alte tumori epiteliale cu celule rotunde :limfom nonepiteliotrop, histiocitomul canin, sarcomul Sticker, plasmocitomul, tumora cu celule Merkel, sarcomul histiocitar cu celule rotunde, melanoamele maligne cu celule balonizate.

8 9

Conduita terapeutica in cazul aparitiei unei neoformatiuni cutanate, bine delimitate, evaluata dupa principiul ca orice neoformatiune are potential malign, presupune excizia si investigarea histologica a piesei obtinute chirurgical. In cazul mastocitoamelor cutanate este indicata excizia cu margini largi si adancimi la nivel fascial profund, acolo unde zona o permite. Este foarte important de stiut ca simpla palpare a mastocitoamelor determină degranularea mastocitelor, cu eliberări masive de histamină si heprina , ceea ce determină vasodilataţie, edem şi eritem, cunoscute sub formă de „semnul lui Darier”. Chiar daca in momentul interventiei chirurgicale nu cunoastem tipul formatiunii cu care avem de-a face, este bine sa avem in vedere ca exista posibilitatea sa fie un mastocitom , iar manipularea lui intraoperatorie sa reprezinte o ocazie de  metastazare sau complicatie locala prin degranulare. Acelasi lucru se poate intampla cu ocazia examinarii clinice , respectiv prin manipularea mecanica a mastocitomului in timpul examinarii.

< aspectul unui mastocitom care in urma manipularii sufera procesul de degranulare cu eliberare masiva de histamina

 

 

Aspect macroscopic

Aspect macroscopic

Aspect macroscopic

Aspect macroscopic

Clinic putem observa ca neoformatiunile sunt sau nu insotite de edem si eritem local. Simptomatologia de-a lungul intregii evolutii a bolii este dominata de fenomenul de degranulare a mastocitelor si eliberarea in tesuturi si circulatie in principal a histaminei si heparinei ( si altor amine active). În mod asemănător, manipularea mastocitoamelor viscerale poate determina vomă şi durere abdominală. Simpomatologia gastrointestinala este dominata de ulcere formate prin actiunea histaminei, complicate cu hemoragii fara tendinta de coagulare datorita heparinei, anorexie, melena, durere abdominala. Eliberarea conţinutului granulelor poate fi accelerată de factori fizici şi chimici cum ar fi căldura, presiunea mecanică şi toxinele sau prin mecanisme imune, cum ar fi legarea specifică a IgE de receptorii IgE prezenţi pe suprafaţa mastocitelor .

La nivel respirator histamina poate determina accese de tip asmatiform,  tahipnee cu hiperventilatie, crize de sufocare  sau alte forme de dispnee mai mult sau mai putin dramatice.

Mastocitele se gasesc in mod natural din abundenta la nivelul traiectului gastrointestinal si in pulmoni, dar prevalenta tumorilor in aceste locatii este mica, cele mai multe  dintre ele se dezvolta la nivel cutanat, iar dintre acestea 50- 60 % la nivelul trunchiului si 25 % pe membre.

La nivel visceral discutam fie de metastaze, fie de mastocitoza diseminata (leucemia mastocitara). La caine, mastocitoamele viscerale sunt de cele mai multe ori precedate de cel putin o tumora cutanata cu caracter nediferentiat (mastocitom de gr III) si sunt considerate metastaze ale acestora. Existenta lor este insotita de limfadenopatie generalizata (punctia limfonodulilor locali poate confirma existenta mastocitelor modificate), splenomegalie si hepatomegalie datorate mastocitozei diseminate sau mastocitoamelor localizate. Frecvent biopsiile din maduva hematogena releva mastocite neoplazice. Mai pot aparea epansamente pleurale si peritoneale bogate in mastocite neoplazice.

Cel mai important factor care determina prognosticul pacientului ramane gradul de diferentiere histologica stabilit dupa excizie.  Pacientii cu mastocitoame de grad I si II au un pronostic favorabil si beneficiza de un timp de supravietuire lung dupa excizia chirurgicala completa. Se considera ca localizarea mastocitomului la un pacient poate influenta prognosticul acestuia, considerandu-se ca localizarile preputiale, inghinale, la nivelul perineului, al mucoasei bucale pot agrava prognosticul si scadea perioada de supravietuire.

Organizatia Mondiala a Sanatatii clasifica mastocitomul la caine in functie de stadiul bolii :

-stadiul 0 – tumora unica, incomplet excizata de la nivelul dermului, identificata histologic, fara implicarea limfonodulului regional, cu doua substadii : a)cu semne clinice b) fara semne clinice sistemice

-stadiul 1 – tumora unica limitata la nivelul dermului, fara implicarea limfonodulului regional, cu aceleasi doua substadii: a)cu semne clinice sistemice si b)fara semne clinice sistemice

-stadiul 2 – tumora unica limitata la nivelul dermului, cu implicarea limfonodulului regional; a)cu semne clinice sistemice si b) fara semne clinice sistemice

-stadiul 3 – multiple tumori la nivelul dermului, infiltrate, cu sau fara implicarea limfonodulului regional; a)cu semne clince sistemice , b) fara semne clinice sistemice (nu s-a dovedit ca in cazul tumorilor multiple prognosticul se inrautateste)

-stadiul 4 – orice tip de tumora sau recidiva cu metastaza la distanta, inclusiv cele care presupun implicarea maduvei si a sangelui

Stadiile 0 sau I prezintă un prognostic bun, in timp ce prezenţa metastazelor indică un prognostic grav. Totuşi, date recente indică posibilitatea tratării cu succes a câinilor aflaţi în stadiul II, cu o rată de supravieţuire comparabilă cu cea a animalelor aflate în stadiul 0. De asemenea, s-a demonstrat că extirparea chirurgicală, chiar şi a mastocitoamelor  multicentrice, este urmată de o rată de metastazare mică, asociată cu o şansă de supravieţuire mai mare. Recidiva indică un prognostic grav. Aceste date indică faptul că stadializarea clinică reprezintă un factor de predicţie de mică importanţă.

Intrebarea oricarui proprietar in momentul in care este informat ca avem de-a face cu o forma de cancer este aproape intotdeauna aceeasi „ ce putem face?”. Este momentul in care medicului veterinar ii revine rolul de a elabora un plan viabil prin care sa ofere proprietarului o imagine corecta si reala a situatiei, sa-i prezinte optiunile in conformitate cu disponibilitatea sa psihica, capacitatea sa fizica si oportunitatile financiare de care dispune. Abordarea terapeutica a mastocitomului presupune pe de-o parte limitarea invaziei si pe de alta parte amendarea simptomatologiei in functie de complexitatea ei.

Dupa incadrarea histologica  si stadializarea tumorii, investigatiile suplimentare au ca scop evaluarea situatiei clinice si stabilirea unui prognostic. Ecografiile abdominale stabilesc implicarea organelor prin metastazarea tumorilor. Studierea concentratului leucocitar este controversata deoarece mastocitemia apare mai degraba în cazul inflamaţiilor decât în cazul prezenţei mastocitoamelor si este mai frecventa în dermatite alergice şi ectoparazitoze, enterite, parvoviroze şi inflamaţii aseptice. În aceeaşi măsură, medulograma nu se mai utilizează în mod curent. Cazurile în care mastocitele neoplazice se regăsesc atât în sânge, cât şi în măduva osoasă, sunt rare, mai ales în cazurile în care implicarea limfonodală şi viscerală sunt absente.  Mai mult, identificarea unor mastocitoame la nivel visceral agravează marcant prognosticul, iar prezenţa, în plus, a mastocitelor neoplazice în sânge sau  măduva osoasă nu influenţează în mod decisiv conduita terapeutică aleasă în această situaţie. Radiografia toracica poate fi facuta ca masura de precautie, localizarea pulmonara a metastazelor este rara si daca totusi apare, este mai degraba difuza decat nodulara.

Pentru mastocitoamele de gr I si II excizia chirurgicala reprezinta de cele mai multe ori o terapie suficienta. După extirparea corespunzătoare a acestor tumori, se recomadă mai degrabă o monitorizare strictă pentru semnalarea  recidivelor, decât aplicarea unei terapii medicamentoase. Excizia incompleta poate insemna recidiva locala in 23% dintre cazuri. Preoperator se poate administra un tratament cu prednison pentru localizarea tumorii, limitarea marginilor si ca urmare cresterea sansei de excizie completa. Se recomanda radioterapia postoperator. Chimioterapia este discutabila individual in aceasta situatie.

In cazul localizarii pe extremitati a tumorilor de grad III ,se poate decide amputatia membrului. Evolutia clinica post chirurgicala, poate imbraca mai multe forme : recidiva locala, neoformatiune la distanta tot sub forma de tumora primara (ceea ce impune reluarea protocolului terapeutic cu o noua excizie si investigarea tumorii nou aparute), metastazare la nivel cutanat si/sau visceral, cu sau fara instalarea mastocitozei diseminate, cu sau fara implicarea limfonodulilor regionali sau limfadenopatia generalizata. Diseminarea fenomenului la nivelul intregului organism este echivalenta cu moartea pacientului datorita fenomenelor care converg dupa degranularea unui numar mare de mastocite si invadarea organelor cu heparina si histamina, fenomen cunoscut ca sindrom paraneoplazic (definit ca fiind fenomenul prin care molecule produse la nivelul tumorii, eliberate in circulatie, produc efecte la distanta). Timpul mediu de supravietuire pentru pacientii cu mastocitoame cu grad de risc crescut, este de 3- 20 de luni. Daca se asociaza terapia citostatica, timpul de supravietuire poate creste.

Se recomanda tratamentul postchirurgical al zonei de rezectie prin iradiere in scopul distrugerii celulelor care au ramas in urma exciziei, indiferent de gradul mastocitomului. Acest lucru poate asigura vindecarea completa si scaderea pana la nul a riscului de recidiva pentru tumorile de grad I si II si scaderea potentialului de metastazare la cele de grad III.

Studiile au dovedit ca orice plan terapeutic in cazul mastocitomului incepe cu excizia chirurgicala a formatiunii cutanate, excizie executata cu margini largi, de 2-3 cm acolo unde este posibil, urmata de iradierea zonei respective in vederea distrugerii celulelor neoplazice care infiltreaza zona si a limitarii posibilitatii de metastazare. Pentru mastocitoamele de grad I si II aceasta terapie este suficienta pentru eradicarea afectiunii si este urmata de controale periodice, la 1 luna, 3 luni, 6 luni, un an si apoi din 6 in 6 luni, asupra organelor si pielii in vederea urmaririi aparitiei in viitor a noi mastocitoame ( sau a metastazelor) cutanate sau viscerale. Controalele periodice presupun examinarea clinica, evaluarea limfonodulilor regionali, punctii de aspiratie asupra oricarei neoformatiuni cutanate aparute nou.

In cazul mastocitoamelor de grad III cu celule nediferentiate, terapia ramane frustranta atat pentru medicul curant cat si pentru proprietar. De cele mai multe ori mastocitomul de grad III isi ucide gazda in absenta unui tratament.

Tratamentul chirurgical se desfasoara ca prima etapa in scopul exciziei tumorii primare, de obicei aflata in locatie cutanata, unica sau insotita de alte tumori (primare sau metastaze) . Chirurgia vizeaza in etapa urmatoare eliminarea statiilor secundare : metastazele din limfonoduli sau viscere. Complicaţiile asociate eliberării substanţelor bioactive de la nivelul granulelor mastocitare (histamină, heparină)se observa si in acest caz: vindecarea întârziată a plăgii chirurgicale rezultate în urma exciziei mastocitomului este urmarea eliberării locale de enzime proteolitice şi amine vasoactive, de către tumoră.

Abordarea chirurgicala, atunci cand este posibila, presupune excizia tuturor elementelor implicate: tumora primara, abordata intotdeuna cu o portiune larga de tesut sanatos, limfonodulul regional daca se dovedeste afectat. Dintre metastaze, frecventa in ordine descrescatoare o reprezinta splina, ficatul si pulmonul. Metastazele osoase si cerebrale sunt rare dar nu imposibile. Studiile clinice releva faptul ca odata aparute metastazele , splenice cel mai frecvent, rezectia partiala sau totala a organului nu mai are efect curativ. Splenectomia de exemplu nu limiteaza evolutia bolii ajunsa deja in acest stadiu si nu creste timpul de supravietuire.

Tratamentul medicamentos are in vedere incercarea de a limita implicarea sistemica a organismului sau, in cazul in care acest lucru s-a produs, incercarea de a mari intervalele de timp „libere de boala”. Practic tratam boala propriu-zisa in paralel cu sindromul paraneoplazic.

In cazul mastocitomului de grad III cu celule nediferentiate evolutia este foarte rapida, practic de la descoperirea tumorii principale si pana la implicarea limfatica si aparitia metastazelor viscerale pot sa treaca chiar si numai cateva saptamani. Experienta personala a dovedit inutile rezectia splenica si tratamentul chimioterapic. Detectat la timp, chiar si cu reactia limfonodulara regionala dar fara metastaze viscerale, supus tratamentului cu iradiere, cresc sansele supravietuirii, literatura de specialitate apreciaza pana la 345 de zile .

Studii recente au dovedit ca glucocorticoizii au un efect direct asupra mastocitului neoplazic, prin inhibarea proliferarii lui si inducerea apoptozei celulei in vitro. De asemenea participa la raspunsul antitumoral limitand edemele peritumorale si inflamatia.

Chimioterapia are drept scop tratarea mastocitoamelor diseminate, inoperabile, a mastocitoamelor cu grad mare şi a celor nedecelabile clinic.

Chimioterapia poate fi aplicata ca monoterapie sau ca terapie combinata. S-a dovedit eficacitatea mai multor categorii de citostatice in cazul mastocitomului canin, incluzand alkaloizi de tipul vincristinei si vinblastinei, agenti alkilanti de tipul ciclofosfamidei si nitrosureei, in combinatie sau nu cu corticosteroizi, ca monoterapie sau terapii complexe. Studiile au aratat ca vincristina este mai putin activa asupra mastocitomului canin decat vinblastina, aceasta din urma fiind preferata in terapie. S-au pus la punct mai multe protocoale terapeutice:

-monoterapia cu prednison 1 mg/kg . Eficienta este discutabila in sensul in care raspunsul clinic apare la majoritatea pacientilor dar nu este de durata.

-combinatia de Prednison 1 mg/kg administrat zilnic (doza se injumatateste dupa primele doua saptamani de administrare), cu Vinblastina 2 mg /m2 administrata saptamanal timp de 6 saptamani.

– Prednison 0,5mg/kg si vinblastina 2-3 mg/m2 sau o data la 3 saptamani, 6 administrari de apoi se reevalueaza starea pacientului. Dintre efectele secundare ale vinblastinei mai frecvent intalnim neutropenia si doar ocazional semne gastrointestinale, dar este foarte important sa cunoastem protocolul de administrare stiut fiind efectul necrozant local in cazul injectarii paravenoase.

– vinblastine 2 mg/m2(se poate ridica doza pana la 3,5 mg/m2) + Lomustine (CCNU) 50 – 70 mg/m2 + Prednison 1mg/kg. Protocolul presupune variatia dozei de Prednison de la 1 mg/kg prima saptamana, la 0,5 mg/kg urmatoarele doua saptamani si apoi 0,5 mg/kg o zi da si una nu pana la 6 luni cat dureaza protocolul de tratament. Lomustinul (1-2 cloretil 3 cicloxeil 1 nitrozuree) este considerat a avea un grad de toxicitate mare dar si o eficienta crescuta asupra mastocitelor proliferate. Vinblastina si Lomustinul se administreaza alternativ la interval de 14 zile (ziua 1 vinblastin, ziua 14 lomustin, ziua 28 din nou vinblastin etc).Unele protocoale presupun inlocuirea Lomustinei cu Ciclofosfamida (CTX) . Aceasta din urma implica toxicitate locala pt uroteliu si determina cistita hemoragica sterila, datorita eliminarii renale si prin aceasta a contactului prelungit dintre peretele vezicii si acroleina – metabolitul hepatic al ciclofosfamidei. Se recomanda efectuarea hemoleucogramei la 3, 7 si 10 zile dupa administrarea Lomustinei, produce neutropenie de multe ori grava dar si reversibila destul de rapid. Lomustinul prezinta avantajul administrarii orale dar si efecte secundare serioase datorita toxicitatii. Aceasta terapie combinata este recomandata animalelor cu stare de intretinere buna care pot face fata unei toxicitati crescute a terapiei multiple.

– terfenadina (forma comerciala Seldan, Triludan, Teldane) ca medicament antihistaminic, provoaca apoptoza mastocitelor. A fost intrezisa in USA datorita efectului cardiotoxic si inlocuita cu Fexofenadina care este  forma activa obtinuta dupa metabolizarea Terfenadinei (prin metabolizare pierde efectul cardiotoxic)

Medicatia sindromului paraneoplazic presupune : stimularea productiei de globule rosii in cazurile de anemie – eritropoietina, de uz uman ( Aranesp, Eprex) . Anemia se poate instala din doua motive : din cauza tratamentului chimioterapic, (este cunoscuta toxicitatea mare a Lomustine-ului) fie datorita sindromului hemoragipar aparut dupa episoadele de descarcare histaminica, fara tendinta de coagulare din cauza heparinei.

Stimularea productiei de globule albe – Filgrastim (G – CSF granulocite colony stimulating). Neutropenia apare ca efect secundar al tratamentului citostatic, este reversibila destul de rapid (2-3 zile pentru un organism aflat intr-o stare de intretinere buna). De avut in vedere ca valori ale leucocitelor sub 1,5 x109 /L reprezinta un sindrom de imunodeficienta foarte grava care poate provoca moartea pacientului prin instalarea afectiunilor oportuniste grave. Atat Eritropoetina cat si Filgrastimul impun prudenta in modul de administrare datorita riscului dezvoltarii anticorpilor specifici antieritrocitari si antigranulocitari care vor anihila celulele proprii organismului

In situatia instalarii anemiei sau leucocitopeniei grave, tratamentul citostatic se intrerupe pana la revenirea valorilor normale ale hemoleucogramei. Riscul si beneficiile transfuziei de sange integral sunt binecunoscute. Individual se stabileste oportunitatea transfuziei avand in vedere limitele acestei proceduri.

Efectele adverse ale chimioterapicelor trebuie bine evaluate si nu sunt deloc de neglijat. Pentru vinblastină se descrie o toxicitate medie spre severă, cu vomă şi/sau neutropenie, uneori febră. Tratamentul cu ciclofosfamidă/vinblastină/prednison, toxicitatea se manifesta cu mielosupresie uşoară şi tulburări gatro-intestinale uşoare. După administrarea CCNU s-au observat neutropenie medie spre severă hepatotoxicitate, febră, ascită, pleurezie . Nu sunt excluse semnele intoxicarii SNC cu vertij, lipotimie, cefalee etc.

Studiile au dovedit ca in cazul indivizilor care sufera de mastocitom de grad III cu implicare limfonodulara, metastaze splenice si/sau in alte organe, tratamentul citostatic nu prelungeste viata pacientului, de multe ori tratamentul trebuie intrerupt datorita toxicitatii mari si nu rare sunt situatiile cand el insusi provoaca moartea pacientului.

Protejarea sistemului digestiv cu blocante H1 si H2 (Difenhidramina, Ranitidina Cimetidina,Omeprazol,Esomeprazol, Sucralfat) ,impotriva efectelor histaminei ,voma care poate sa apara ca manifestare proprie afectiunii sau ca efect secundar al terapiei citostatice(antivomitive Osetron si Granisetron, Cerenia); instalarea simptomelor de ulcer , cu  medicatie antihemoragica, atat pentru protectia peretelui vascular cat si pentru antagonizarea efectului anticoagulant al heparinei. Medicatie pentru protectia ficatului – sub efectul citostaticului ficatul este suprasolicitat si frecvent avem cresteri ale indicatorilor hepatici. Se recomanda monitorizarea atenta prin repetarea biochimiei ficatului. Nu in ultimul rand trebuie inregistrate valorile electrolitilor: apare hiperpotasemie al carei efect direct asupra cordului provoca evenimente spontane de tipul stopului cardiac . Se administreaza perfuzii saline pentru mentinerea hidratarii in zilele administrarii citostaticului, ca efect diuretic pentru grabirea eliminarii acestuia si pentru  rehidratare parenterala cand cea naturala nu se realizeaza.

Pfizer a pus la punct un medicament numit Palladia, avand ca substanta activa Toceranibul sub forma de sare fosfata, dedicat mastocitomului atat in forma diseminata cat si localizata. Toceranibul este un inhibitor al receptorilor de tirosine kinaza. Medicamentul este comercializat in USA si unele tari din Europa, Anglia. Din pacate in Romania nu exista inca licenta pentru comercializarea acestui medicament. Experienta personala in utilizarea acestei terapii a adus rezultate entuziasmante.

Tratamentul citostatic prezinta multiple dezavantaje, de la dificultatea procurarii medicatiei pana la reactiile adverse asupra organismului, deloc neglijabile. Protocolul de administrare trebuie sa aiba in vedere: statusul organismului inainte de debutul administrarii, in primul tabloul hematologic, transaminaze hepatice, status renal, electroliti, care trebuie verificate pe toata perioada tratamentului. Se impune rehidratarea continua in zilele de administrare a citostaticului, atat vinblastina cat si lomustinul sunt foarte toxice si chiar daca in primele saptamani de tratament este foarte probabil sa nu apara efecte adverse evidente, toxicitatea isi poate face aparitia oricand sub forma anemiei, neutropeniei si favorizarea infectiilor oportuniste. Atentie insa, puseele de febra nu sunt intotdeuna rezultatul infectiilor, ele pot reprezenta efectul reprizelor de degranulare mastocitara si eliberare a histaminei in cantitati masive, asa ca nu cedeaza la antibioterapie, ci la administrarea antiinflamatoarelor sau mai pot sa insoteasca zilele de administrare a citostaticelor.

Costurile tratamentului ajung sa fie semnificative nu datorita pretului citostaticelor, ci datorita pretului tratamentelor de intretinere pe toata perioada administrarii chimioterapiei si a investigatiilor permanente de tipul analizelor de sange (hemoleucograma si dozarea electrolitilor uneori este necesar a se verifica zilnic) ecografiilor, tratamente de intretinere complexe: boala evolueaza cu semne gastrointestinale, ulcere gastrice si intestinale soldate cu diaree si voma incoercibile, de multe ori sangvinolente si rebele la tratament. De obicei acesta este si motivul decesului pacientului in majoritatea cazurilor.

Cancerul este o boala comuna omului si animalelor. Multi proprietari de animale au avut sau au deja o experienta legata de cancer, ei insisi sau un membru al familiei  sau un prieten apropiat. Daca ne raportam importantei pe care unii proprietari o acorda animalului lor, stim ca acestia vor considera ca un medic este cu atat mai capabil cu cat dovedeste ca ii pasa si stie sa dea incredere ca ar putea vindeca boala. In aceasta ordine de idei, medicul trebuie sa abordeze problema unui cancer intr-o maniera pozitiva, optimista chiar, cu foarte multa compasiune si bazandu-se pe cunostinte temeinice (sa nu uitam ca trebuie sa raspundem multor intrebari). Se intampla uneori sa avem o abordare negativa, sau poate cel mult experimentala a unui pacient, ceea ce pe de-o parte este in defavoarea animalului, pe de alta parte scade increderea proprietarului in relatia cu aceasta afectiune la un pacient uman. Este important ca pe toata perioada gestionarii bolii unui pacient, sa pastram o atitudine deschisa, sa informam permanent proprietarul cu privire la evolutie, cu privire la tot ceea ce apare nou, pozitiv sau nu.

Si mai presus de toate, de la bun inceput trebuie gasit un echilibru intre beneficiile tratamentului, avand in vedere varsta animalului si speranta lui de viata, timpul de supravietuire estimat, versus trauma si disconfortul pacientului pe parcursul tratamentului. Nu in ultimul rand trebuie apreciata disponibilitatea proprietarului de a empatiza cu animalul sau, capacitatea fizica si psihica de a oferi acestuia sprijinul necesar pe toata perioada tratamentului . Medicului ii revine sarcina de a alege calea pe care proprietarul o decide mai apoi.